La neuropatía autonómica cardíaca (NAC) es una complicación común, aunque poco reconocida, de la diabetes mellitus (DBT), que se asocia con un incremento de la mortalidad cardiovascular, con nefropatía crónica y con morbilidad aumentada en los pacientes con DBT. A pesar de la alta prevalencia de la NAC, suele permanecer sin diagnóstico por períodos prolongados, debido a la falta de síntomas hasta etapas avanzadas y a la ausencia de estrategias consolidadas para su diagnóstico temprano.
La DBT constituye actualmente un problema epidémico global. Se calcula que hay 415 millones de personas con DBT en el mundo y 318 millones con intolerancia a la glucosa y con riesgo aumentado de DBT. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa principal de morbimortalidad en la DBT, aunque las complicaciones microvasculares tienen un impacto significativo.
El objetivo de esta revisión fue actualizar los conocimientos sobre la epidemiología, la patogenia, el diagnóstico, las complicaciones y el tratamiento de la NAC en pacientes con DBT. Los autores realizaron una revisión bibliográfica exhaustiva en las bases de datos PubMed, Google Scholar y Medline, centrada en estudios en inglés publicados entre 2012 y 2017.
Epidemiología y factores de riesgo
Los estudios han mostrado una amplia variación en la prevalencia de la NAC, que varía entre 17% y 66% en pacientes con DBT tipo 1 (DBT1) y entre 31% y 73% en sujetos con DBT tipo 2 (DBT2). Parte de estas variaciones pueden atribuirse a criterios diagnósticos distintos, a diferentes poblaciones y a diversos factores de riesgo. Los factores de riesgo para la NAC son comunes a otras complicaciones vasculares diabéticas, e incluyen el control glucémico, la duración de la DBT y los riesgos de ECV.
La duración de la DBT es un factor de riesgo grave para la aparición de NAC en pacientes con DBT1 y con DBT2. La incidencia informada está entre 2% por año (DBT2) y 6% por año (DBT1). Las prevalencias más altas se correlacionan con la mayor duración de la DBT. Se ha comunicado que la prevalencia de NAC es mayor en la DBT2 que en la DBT1, pero esta diferencia refleja la mayor edad de los pacientes con DBT2.
La hiperglucemia desempeña un papel importante en la patogenia de las complicaciones microvasculares de la DBT y tiene un impacto desfavorable sobre la evolución de la NAC y su progresión. Por el contrario, los estudios de seguimiento con control intensivo de la glucemia han mostrado reducción significativa y persistente en la incidencia de NAC.
Los factores de riesgo cardiovasculares, como la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión arterial y la hiperlipidemia han sido asociados con la aparición de NAC. Las complicaciones microvasculares comparten mecanismos comunes y varios estudios han mostrado que su presencia (retinopatía, microalbuminuria) predice también la NAC.
El sexo es un factor de riesgo controvertido. El estudio ACCORD, que incluyó más de 8000 pacientes con DBT2, encontró mayor prevalencia de NAC en las mujeres que en los hombres. Este hallazgo no ha sido confirmado por otros estudios recientes.
El impacto de la etnia sobre la prevalencia de NAC es también un tema en controversia. Varios estudios han indicado que los pacientes europeos blancos con DBT tienen mayor prevalencia de neuropatía periférica (NP) que los pacientes del sudeste asiático. Sin embargo, varias investigaciones no han podido demostrar variaciones en la prevalencia de NAC entre estas poblaciones. Los autores de la revisión manifiestan que si bien la NP y la NAC comparten mecanismos patogénicos comunes, existen otros específicos para la aparición de NAC.
Patogenia
La hiperglucemia puede activar diferentes vías involucradas en la patogenia de la neuropatía autonómica periférica
La patogenia de la NAC es compleja y multifactorial y está aún en debate. Muchos de los mecanismos propuestos se basan en modelos de lesión neuronal de neuropatías somáticas y no de neuropatías autonómicas. Algunos estudios recientes han mostrado que la intervención multifactorial para disminuir los factores de riesgo puede evitar la progresión de la neuropatía autonómica, pero tiene efectos limitados sobre la neuropatía somática, lo que indica distintos mecanismos patogénicos.
La hiperglucemia puede activar diferentes vías involucradas en la patogenia de la NAC. La mayoría de estas vías se relacionan con el estado metabólico y oxidativo de las neuronas, con la presencia de disfunción mitocondrial y con la formación de especies reactivas del oxígeno. El estrés oxidativo induce daño del ADN y activación de vías metabólicas (vía del poliol, de la hexosamina, etcétera) que llevan a la acumulación de productos neurotóxicos. Estudios recientes indican que la hiperglucemia altera, además, la regeneración neuronal.
Se cree que la NAC puede producirse como resultado de una enfermedad autoinmunitaria de los ganglios neurovegetativos. La presencia de anticuerpos contra el receptor nicotínico acetilcolinérgico de los ganglios neurovegetativos puede llevar a manifestaciones autonómicas graves, como intolerancia ortostática, síncope, constipación, gastroparesia, retención urinaria, xerostomía, xeroftalmía, anhidrosis y alteraciones cognitivas.
El papel de la autoinmunidad en la NAC diabética, sin embargo, es controvertido. Algunos estudios han mostrado una asociación entre la presencia de autoanticuerpos y las manifestaciones neuropáticas en la DBT1. La asociación con la DBT2 no ha sido aún aclarada.
Varios genes también han sido asociados con la aparición y la progresión de la NAC y de la polineuropatía diabética, entre ellos TCF7L2, APOE, ACE, miRI146a y miR27a. Otros investigadores sostienen una mayor influencia de los factores ambientales por sobre los factores genéticos.
El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es común en los pacientes con DBT y ha sido asociado con la aparición de polineuropatía diabética. La obesidad es un factor de riesgo conocido para el SAOS, pero algunos estudios han mostrado una alta prevalencia de SAOS en pacientes diabéticos sin obesidad. El cumplimiento adecuado del tratamiento del SAOS (presión positiva continua en la vía aérea) parece mejorar los síntomas neuropáticos. La fisiopatología del trastorno está discutida.
La inflamación tiene un papel importante en la patogenia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la DBT. La NAC se asocia con aumento de marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva, la interleuquina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. La interrelación entre la inflamación y la NAC no está clara y se postulan mecanismos bidireccionales entre los circuitos neurales y la modulación de la respuesta inflamatoria. Se sabe que el incremento de la actividad vagal reduce la respuesta inmunitaria y suprime la inflamación.
Manifestaciones clínicas y complicaciones
La NAC se vuelve sintomática solo en los estadios avanzados de la enfermedad. La desnervación del sistema nervioso periférico y del sistema nervioso autonómico tiene lugar de una manera ascendente. El nervio vago es usualmente el primero que se ve afectado en la NAC, por lo que los pacientes se presentan habitualmente con síntomas de predominio simpático. Las anormalidades de los barorreceptores y los cambios en la variabilidad de la frecuencia cardíaca aparecen con el progreso de la enfermedad.
La taquicardia en reposo, con una frecuencia cardíaca fija (90 a 130 lpm), sin variaciones con las fases respiratorias, se asocia con NAC grave y con desnervación cardíaca completa. La frecuencia cardíaca en reposo puede ser utilizada como un indicador diagnóstico y pronóstico en pacientes con DBT. La taquicardia en reposo se vincula con mayor riesgo de mortalidad y de complicaciones cardiovasculares.
La tolerancia reducida al ejercicio puede ser una manifestación de NAC en el paciente diabético. La desnervación parasimpática y la predominancia simpática disminuyen la tolerancia al ejercicio al reducir el incremento apropiado del volumen minuto cardíaco y de la frecuencia cardíaca, que tienen lugar normalmente durante la actividad física.
La hipotensión ortostática, definida como una reducción de la presión arterial sistólica > 20 mm Hg o una reducción de la presión arterial diastólica > 10 mm Hg al pasar de la posición supina a la bipedestación, está considerada como una manifestación tardía de NAC. Se cree que se debe a la desnervación vasomotora simpática eferente, que produce un arco reflejo anormal, con vasodilatación periférica en la bipedestación.
Los síntomas pueden incluir mareos, desvanecimientos, vahídos, presíncopes y síncopes. Algunos fármacos habitualmente indicados a los pacientes diabéticos (diuréticos, vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos, insulina) pueden agravar estos síntomas.
Las formas más graves de la NAC incluyen las arritmias cardíacas (síndrome del intervalo QT prolongado), la muerte súbita, la isquemia miocárdica silenciosa y la miocardiopatía. Varios estudios han mostrado que la NAC se asocia fuertemente con la isquemia miocárdica silenciosa, independientemente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales.
Otras complicaciones de la NAC incluyen aumento del riesgo anestésico (inestabilidad hemodinámica intraoperatoria), úlceras pedias, disfunción sudomotora, arteriopatía periférica, neuroartropatía de Charcot, enfermedad renal crónica y anemia. La NAC es un factor predictivo independiente de mortalidad global y de mortalidad cardiovascular. La tasa de mortalidad a cinco años informada para los pacientes con DBT1 y con DBT2 después del diagnóstico de NAC está entre el 16% y el 50%. La muerte súbita es la causa de muerte más frecuente.
Diagnóstico y detección sistemática
Las pruebas de reflejos autonómicos cardíacos (PRAC) o pruebas de Ewing son un grupo de pruebas específicas que representan el método diagnóstico de referencia para la NAC. Un consenso de expertos reciente ha definido la NAC como la presencia de al menos dos PRAC anormales; la presencia de una PRAC anormal se considera diagnóstico probable de NAC, mientras que dos PRAC anormales e hipotensión ortostática configuran una NAC avanzada.
La prueba de la variabilidad de la frecuencia cardíaca con la bipedestación es la PRAC con mejor capacidad diagnóstica (sensibilidad: 96%, especificidad: 65%, valor predictivo negativo: 94%, odds ratio: 21.14).
Otros estudios para diagnóstico de NAC incluyen el análisis espectral de la frecuencia cardíaca en reposo, que evalúa la variabilidad latido a latido de la frecuencia cardíaca (un indicador de NAC subclínica), la centellografía (permite una evaluación cuantitativa de la inervación simpática cardíaca), las pruebas de sensibilidad de los barorreceptores (farmacológicas o posturales) y la microscopia confocal de la córnea (detecta lesiones de las fibras nerviosas corneales).
El consenso de expertos recomienda la aplicación de las pruebas mencionadas como detección sistemática de la NAC para la estratificación del riesgo.
Tratamiento
El aumento de la actividad física mejora los síntomas de disfunción autonómica en la DBT
Los expertos consideran que el diagnóstico precoz de NAC es vital para el éxito terapéutico, ya que los datos disponibles sugieren que la desnervación cardiovascular puede ser reversible si es tratada poco tiempo después de su inicio. Los objetivos del tratamiento son el control de los síntomas y el freno a la progresión de la enfermedad.
El tratamiento estándar recomendado en la actualidad incluye medidas no farmacológicas y farmacológicas (modificación del estilo de vida, control intensivo de la glucemia y tratamiento de los factores de riesgo, como la hiperlipidemia y la hipertensión arterial). Los autores de la revisión destacan que la NAC y la polineuritis diabética son dos entidades con mecanismos patogénicos comunes, pero que los tratamientos eficaces para una no lo son necesariamente para la otra.
Entre las modificaciones del estilo de vida se ha demostrado que el aumento de la actividad física mejora los síntomas de disfunción autonómica en la DBT. El control intensivo de la glucemia puede reducir la incidencia de NAC en un 50% a los seis años en la DBT1, en comparación con el tratamiento convencional. Una concentración de hemoglobina glucosilada > 7.5% es un factor de riesgo independiente para NAC.
Algunos antioxidantes (ácido alfalipoico, vitamina E, alopurinol, nicotinamida, péptido C, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) han sido utilizados en pacientes con NAC, aunque sin resultados concluyentes. Los betabloqueantes cardioselectivos (metoprolol, propranolol) controlan el predominio del sistema simpático por sobre el sistema parasimpático.
La hipotensión ortostática es un problema de difícil tratamiento. Las recomendaciones incluyen aumentar la ingesta hídrica, evitar los cambios posturales bruscos, usar medias ajustadas en los miembros inferiores, ingerir comidas pequeñas y frecuentes y evitar las maniobras físicas que aumenten la presión intratorácica o intraabdominal. Algunos fármacos se asocian con hipotensión ortostática y deben ser evitados, como los antidepresivos tricíclicos, los diuréticos y los antagonistas de los adrenorreceptores alfa. Fármacos específicos para el tratamiento de la hipotensión ortostática incluyen la midodrina, la fludrocortisona, el octreotide, la eritropoyetina y la piridostigmina.
Conclusiones
La NAC es una afección frecuente en los pacientes con DBT, aunque a menudo no es diagnosticada oportunamente. Esta revisión actualiza la epidemiología, la fisiopatología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, las complicaciones y el tratamiento de la NAC en pacientes diabéticos
FUENTE: Fisher V, Tahrani A Diabetes Metab Syndr Obes. 2017; 10: 419?434
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